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中性粒细胞可能是癌症阿喀琉斯之踵的秘密吗

发表在 2021 年 6 月 10 日《细胞》杂志上的一项研究描述了一种非凡的新机制,通过该机制,人体自身的免疫系统可以在不损害宿主细胞的情况下消灭癌细胞。这些发现有可能开发出对癌细胞有选择性并且对正常细胞和组织无毒的一流药物。如果成功,这一发现可能会通过确保在正确的时间以正确的剂量输送正确的药物来改善精准医学的实践。

我们的免疫系统在我们抵抗疾病的同时保持健康方面发挥着关键作用。例如,免疫系统具有识别和攻击多种传染性病原体的能力,包括细菌、真菌和原生动物。芝加哥大学医学综合癌症中心的研究人员有兴趣了解免疫系统是否以及如何对癌症产生类似的反应。

这样的发现可以揭示癌症的弱点或阿喀琉斯之踵,并使开发新的、更有效、副作用更少的治疗方法成为可能。

多形核中性粒细胞 (PMN) 是一种白细胞,提供了强有力的线索。PMN 对免疫系统发出的化学信号作出反应,并迁移到体内需要它们的不同部位。然而,它们导致癌细胞死亡的确切机制尚不完全清楚。通过这项新研究,芝加哥大学的团队将中性粒细胞弹性蛋白酶 (ELANE) 鉴定为人类中性粒细胞释放的主要抗癌蛋白,可激活癌细胞中的细胞死亡途径。ELANE 导致癌细胞在肿瘤和扩散的远处死亡,同时保留附近的健康细胞。

“退后一步,我认为我们偶然发现的是我们的身体对突变细胞的第一反应,”该论文的第一作者、本·梅癌症研究系副教授 Lev Becker 博士说。芝加哥大学。“细胞在不断变化,突变不断积累。有些人会患上癌症,有些人不会。我们发现的途径可能有助于解释我们免疫系统消除这些突变细胞的原始机制。”

使用人类和小鼠模型,Becker 及其同事观察到 ELANE 启动了一个复杂的癌症杀伤程序,该程序抑制细胞存活途径,诱导 DNA 损伤,提高线粒体活性氧的产生,并最终激活程序性细胞死亡,即细胞凋亡。

这一系列事件是由中性粒细胞分泌一种称为弹性蛋白酶的酶触发的,该酶将蛋白质分解成更小的分子。结果,这个过程释放了 CD95 死亡域,这是一个负责通过控制哪些细胞发生凋亡来保持免疫系统平衡的系统。然后激活的 CD95 死亡域与组蛋白 H1 相互作用,组蛋白 H1 在癌细胞中升高以维持其基因组稳定性。

ELANE 在许多类型的癌细胞系中始终激活该程序,但在任何测试的非癌细胞中均未激活。据研究人员称,ELANE 对癌症与非癌细胞的特异性可能会限制潜在的毒性,在注射 ELANE 的无肿瘤小鼠中观察到的副作用缺乏,这种可能性得到了加强。这种选择性杀伤还可以保护免疫细胞,使它们能够利用释放的抗原并产生增强的免疫反应,并延伸到癌症扩散的部位。

因为它可以杀死多种癌细胞,所以无论癌症的基因组成如何,这种治疗方法都可能起作用。研究人员证明了 ELANE 对九种基因多样性癌症的疗效——包括难以治疗的癌症,如三阴性乳腺癌、黑色素瘤和肺癌。

除了上述发现之外,研究人员还报告说,他们发现了人和小鼠中性粒细胞在释放活性 ELANE 方面的差异,并表明猪胰弹性蛋白酶 (PPE),一种类似于 ELANE 的蛋白质,对肿瘤抑制剂不太敏感,可诱导均匀更好的治疗反应。

研究人员表示,未来的研究有必要了解如何最大限度地提高 ELANE/PPE 的治疗效果,无论是作为单一疗法还是与其他癌症疗法相结合。

贝克尔说:“这是其中一项发现,如果我们采用传统的从小鼠开始的方法,我们将永远不会发现它。” “在这种情况下,我们从患者的观察开始,将其带回实验室以在小鼠身上进一步研究,我们希望我们能够将其作为一种新型的癌症治疗方法带回人类。”

这种独特的癌症治疗方法可能会转化为现实世界的应用。贝克尔担任其科学创始人和董事的 Onchilles Pharma 最近获得了投资者的 A 系列资金支持,以根据他在临床前概念验证研究中的工作推进第一个候选药物。

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