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克利夫兰的临床研究人员确定了用于治疗侵袭性前列腺癌的新药物靶标

根据《科学转化医学》上发表的新发现,克利夫兰诊所的研究人员已经确定了一种有望用于治疗和预防侵袭性,耐药性前列腺癌的药物靶标。由克利夫兰诊所Lerner研究所的医学博士Nima Sharifi领导的研究小组证明,抑制H6PD蛋白可显着减少肿瘤大小,并改善具有耐药性的前列腺癌小鼠模型的存活率。在活检的患者肿瘤中,H6PD水平也升高,表明该蛋白可能成为治疗患者的靶标。

克利夫兰诊所生殖泌尿恶性肿瘤研究中心主任Sharifi博士说:“迫切需要一种新的治疗方法来治疗耐药性前列腺癌。” “这些发现提出了一种治疗这种侵略性前列腺癌的男性的全新策略。”

Enzalutamide是目前用于转移性前列腺癌的护理标准激素疗法,其作用是阻断雄激素受体,后者是有助于驱动癌细胞的蛋白质。虽然最初有效,但大多数患者最终对治疗产生抵抗力。当雄激素受体被阻滞并且癌细胞适应从称为糖皮质激素受体的类似受体获取“燃料”时,就会发生这种抗药性。

这些糖皮质激素受体与应激激素皮质醇结合并相互作用。在eLife上发表的一项较早研究中,Sharifi博士及其团队将enzalutamide耐药性与增加的肿瘤皮质醇水平相关联。他们发现,肿瘤通常表达一种称为11β-HSD2的蛋白质,该蛋白质可使皮质醇失活。但是,当这种蛋白质的表达在某些肿瘤中被抑制时,皮质醇和糖皮质激素受体会受到刺激,并可供癌细胞使用。

Sharifi博士说:“总的来说,我们的研究结果表明,药理抑制H6PD蛋白可以逆转前列腺癌细胞的耐药性。” “通过阻断这种蛋白质,我们能够防止癌细胞利用其备用燃料-皮质醇及其受体。当我们阻断这种途径时,肿瘤又开始对标准疗法产生反应。”

在这项新的研究中,研究人员证明,除了11β-HSD2的表达减少外,耐药性肿瘤的H6PD水平也有所增加。

Sharifi博士说:“由于较低的11β-HSD2水平通常可切断对耐药癌细胞的燃料供应,因此这些细胞可以自由地继续生长并不受限制地扩散,” Sharifi博士说。“但是,通过抑制H6PD蛋白,我们能够恢复抗皮质醇的作用。这一发现是更好地了解皮质醇代谢中断如何促进癌细胞生长和扩散的关键。”

Sharifi博士的临床合作者,克利夫兰诊所泌尿学和肾脏研究所主席,该研究的合著者医学博士Eric Klein表示:“我们发现动物模型和患者组织中H6PD的水平均升高,尤其是在使用恩杂鲁胺治疗肿瘤后这些发现有望为治疗患有侵略性前列腺癌的男性提供新颖的精密医学方法。”

研究人员将rucaparib靶向H6PD,这是一种已被美国食品和药物管理局批准的药物。Sharifi博士与克利夫兰诊所发现治疗中心的科学家合作,确定了rucaparib的哪些部分在化学上是抑制该蛋白质所必需的。

研究人员将恩杂鲁胺用于表达H6PD的侵略性前列腺癌小鼠模型以及被rucaparib阻断了该蛋白的小鼠模型。enzalutamide治疗后,H6PD被阻滞的模型的肿瘤明显较小,无进展生存期更长。

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