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确定新的非阿片类药物治疗慢性疼痛的靶标

已经发现基于非阿片样物质的靶标减轻了小鼠的慢性触痛和自发性疼痛。威斯康星州医学院(MCW)的研究人员发现,在镰状细胞病,偏头痛,化学疗法相关的疼痛和手术疼痛的小鼠模型中,阻断瞬时受体潜在规范5(TRPC5)活性可以逆转触摸痛。

Cheryl L.Stucky博士教授和Katelyn Sadler博士,博士后研究员以及前MCW博士后研究员Francie Moehring博士。 ,MCW的细胞生物学,神经生物学和解剖学系(CBNA)的所有成员。CBNA的助理教授John McCorvy以及Stucky和McCorvy实验室的研究生和工作人员也参与其中。在此处了解有关研究和研究人员的更多信息。

MCW研究小组向患有镰状细胞病,偏头痛,化学疗法相关性疼痛或手术性疼痛的小鼠施用了阻断TRPC5活性的药物,并发现该药物在所有模型中均可逆转触摸痛。由于每种模型在伴随疼痛持续的时间以及组织受到伤害的方式方面都不同,因此研究人员希望确定在每种模型中可能导致疼痛(以TRPC5依赖的方式)的会聚因素。研究小组使用脂质质谱法鉴定了溶血磷脂酰胆碱(LPC)是在所有这些疼痛模型中都在受伤部位特别升高的脂质。

当在神经损伤的小鼠模型中尝试使用TRPC5抑制剂时,该药物对疼痛没有影响。当检查模型中的LPC水平时,与未受伤的动物相比,它们没有变化。研究人员认为,脂质的选择性增加通过激活或敏化TRPC5来驱动疼痛。麦考维实验室在非天然细胞中表达了小鼠或人类形式的TRPC5,并使用高通量筛选方法确定了TRPC5可以被特定剂量的LPC激活。Stucky实验室跟进了这一发现,并将LPC注射入小鼠体内。注射了这种脂质的动物会出现触痛和自发性疼痛。

为了确定TRPC5抑制剂在何处发挥镇痛作用,研究人员使用RNAscope技术来测量将疼痛信号传递至脊髓的感觉神经元中TRPC5的表达。在小鼠的感觉神经元中发现低水平的TRPC5,而在人的感觉神经元中发现高水平的TRPC5。LPC被应用于小鼠的感觉神经元,并且利用电生理学,研究小组发现与这种脂质的孵育增加了这些细胞的机械敏感性。当TRPC5抑制剂应用于镰状细胞病和偏头痛小鼠的感觉神经元时,这些细胞的机械敏感性降低。

萨德勒博士说:“目前有两种TRPC5抑制剂正在针对肾脏疾病和抑郁症进行临床试验。” “在成功完成第一阶段安全性测试之前,这些药物可能会被快速跟踪以用于慢性疼痛患者。”

萨德勒说,在所有疼痛患者人群中广泛使用TRPC5抑制剂时,“我们确定LPC和TRPC5之间的关系可以针对与脂质升高相关的疼痛类型量身定制TRPC5药物的应用。换句话说, LPC可能是可以用TRPC5抑制剂治疗的慢性疼痛类型的生物标志物。”

“我最激动的是,我们发现TRPC5在人类感觉神经元中高表达,在其他研究中,LPC在患有纤维肌痛和类风湿性关节炎的患者中显示出升高的水平,这意味着TRPC5可以成为缓解全球范围内许多患者的慢性炎症性疼痛症状的新的非阿片类药物靶标,此外,我们发现TRPC5对无痛触摸没有影响,这意味着人们可以拿起咖啡杯,走路,穿衣服自己并爱抚他们的孙子,而不会失去触觉。”

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